In una presentazione al 28th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics a Monaco di Baviera, in Germania, oggi (giovedì), i ricercatori hanno riferito che i risultati di 47 uomini che hanno completato almeno tre cicli di terapia androgenica bipolare (BAT) hanno mostrato che la strategia era sicura ed efficace. I livelli di antigene prostatico specifico (PSA) sono diminuiti nella maggior parte degli uomini, i tumori si sono ridotti in alcuni uomini, in molti la malattia non è progredita e questo includeva alcuni la cui malattia ha continuato a essere stabile per più di un anno. Un uomo sembra essere stato "curato", in quanto i suoi livelli di PSA sono scesi a zero dopo tre mesi e sono rimasti tali per 22 cicli di trattamento, senza che rimanga traccia della malattia. I ricercatori stanno progettando di trattare un gruppo di 60 uomini in totale.
Sam Denmeade MD, professore di oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimora, USA) ha dichiarato al Simposio: "Riteniamo che i risultati siano inaspettati ed entusiasmanti. Siamo ancora nelle prime fasi per capire come funziona e come incorporarlo nel paradigma di trattamento per il cancro alla prostata ".
Tradizionalmente, i trattamenti per il cancro alla prostata hanno comportato l'abbassamento dei livelli del testosterone dell'ormone maschile (o androgeno) utilizzando farmaci chiamati agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), poiché si pensava che gli androgeni stimolassero le cellule tumorali a crescere. Tuttavia, il professor Denmeade afferma che non ci sono prove che il testosterone promuova il cancro.
"In effetti, ricerche precedenti su linee cellulari di cancro alla prostata hanno dimostrato che il trattamento con alte dosi di testosterone potrebbe inibire la crescita e uccidere le cellule tumorali. Il meccanismo esatto non è noto e potrebbero accadere molte cose poiché il recettore degli androgeni è la via di segnalazione chiave in cancro alla prostata ", ha detto. "Nel nostro laboratorio abbiamo osservato che il testosterone interferisce con una parte del processo di divisione cellulare nelle cellule tumorali chiamato licenza del DNA; sembra anche che le cellule tumorali della prostata producano rotture nel loro DNA. Quindi troppo testosterone può causare la morte delle cellule tumorali. Può anche indurre qualcosa che chiamiamo senescenza, il che significa che le cellule tumorali diventano come vecchi che si siedono e raccontano storie ma non creano molti problemi.
In uno studio in corso denominato RESTORE, 47 uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che aveva iniziato a diffondersi ad altre parti del corpo (metastasi), che non mostravano sintomi ma la cui malattia era diventata resistente al trattamento con abiraterone (17 pazienti) o enzalutamide (30 pazienti) ricevono una dose elevata di testosterone (400 mg), iniettata nel muscolo ogni 28 giorni. Allo stesso tempo, gli uomini hanno continuato la loro terapia con agonisti dell'LHRH per reprimere il testosterone prodotto naturalmente dai testicoli. Gli uomini hanno anche smesso di assumere abiraterone o enzalutamide. Queste due terapie anti-cancro agiscono inibendo la segnalazione del recettore degli androgeni.
"Il nostro obiettivo è quello di scioccare le cellule tumorali esponendole rapidamente a livelli molto alti seguiti da livelli molto bassi di testosterone nel sangue", ha spiegato il Prof Denmeade. Questi estremi alternati nei livelli di testosterone sono il motivo per cui i ricercatori chiamano la terapia "bipolare".
Gli uomini con livelli di PSA in diminuzione o malattia stabile hanno continuato con BAT dopo tre cicli e se la loro malattia ha iniziato a progredire sono stati trattati di nuovo con abiraterone o enzalutamide.
Lo studio ha completato l'arruolamento dei 30 uomini richiesti nel primo braccio dello studio che sono stati trattati con testosterone dopo che la loro malattia è diventata resistente a enzalutamide e ha iniziato a progredire. Presentando i risultati di questo gruppo, il Prof Denmeade ha dichiarato: "Finora abbiamo osservato una risposta drammatica del PSA in un sottogruppo di uomini; i livelli di PSA sono diminuiti in circa il 40% degli uomini e in circa il 30% degli uomini i livelli sono diminuiti di oltre il 50%. Alcuni gli uomini hanno anche risposte oggettive con una diminuzione delle dimensioni della malattia misurabile, principalmente nei linfonodi. Molti degli uomini hanno una malattia stabile che non è progredita per più di 12 mesi. Penso che potremmo aver curato un uomo il cui PSA è sceso a zero dopo tre mesi ed è rimasto tale ora per 22 cicli. La sua malattia è scomparsa del tutto ".
Finora, 17 dei 30 uomini nel secondo braccio dello studio la cui malattia aveva ripreso a progredire dopo il trattamento con abiraterone hanno ricevuto testosterone. Il prof. Denmeade ha dichiarato: "Le risposte del PSA sono state osservate anche in questo gruppo, ma i risultati completi non verranno presentati fino a quando tutti i 30 uomini non saranno stati arruolati nel corso del prossimo anno".
Tutti gli uomini nello studio sono stati testati per le cellule tumorali circolanti nel sangue e sei di loro hanno trovato una proteina chiamata variante di giunzione del recettore degli androgeni (AR-V7), che può essere associata alla resistenza al trattamento con enzalutamide. Dopo il trattamento BAT, AR-V7 è scomparso dal sangue di tutti e sei gli uomini e due degli uomini hanno avuto un calo dei livelli di PSA del 50% e oltre.
Finora, la BAT è stata ben tollerata da pazienti senza tossicità limitanti la dose. Un paziente ha avuto un aumento del dolore e uno ha avuto un problema con la ritenzione di urina. "I benefici del trattamento sono particolarmente evidenti negli uomini che non hanno avuto alcuna funzione sessuale per molti anni a causa dell'impotenza causata dalla deprivazione ormonale. Questi uomini sono abbastanza soddisfatti del nuovo trattamento. Altri aspetti positivi includono aumento della forza muscolare, aumento dell'energia e diminuzione stanchezza. Questo non accade in tutti gli uomini e non siamo sicuri esattamente perché ".
Sono ancora necessarie ulteriori ricerche sulle BAT. Il Prof Denmeade ha detto: "Avvertiamo che questo è ancora sperimentale. In particolare, questa terapia dovrebbe essere somministrata solo agli uomini che sono asintomatici. Il trattamento con testosterone può sicuramente peggiorare il dolore negli uomini con cancro alla prostata che hanno dolore dalla loro malattia".
Uno studio multicentrico randomizzato negli Stati Uniti chiamato TRANSFORMER sta testando BAT contro enzalutamide in uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione la cui malattia era progredita dopo essere stati trattati con abiraterone. Finora ha reclutato 111 uomini con un obiettivo di 180. "Se troviamo che il testosterone è superiore, speriamo di passare a studi più ampi. Il nostro problema è che questo non è un farmaco di proprietà di una società farmaceutica; è generico. testosterone. Quindi andare avanti sarà difficile a causa di problemi con la ricerca di fondi per eseguire un processo più ampio ", ha concluso il prof.
